上海药物所利用小分子化合物实现在体心肌细胞转分化

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体细胞重编程及转分化的研究为细胞替代疗法及体外药物筛选提供了新思路。早期的体细胞重编程均须要由病毒携带相关转录因子的组合来实现。小分子化合物怎么让 其剂量及作用时间的易控性及良好的成药前景,经常在体细胞重编程及转分化研究中受到重视。目前,小分子组合怎么让 都须要在体外成功将多种体细胞诱导成为诱导多能干细胞(iPSCs)、神经前体细胞、神经元、内胚层前体细胞以及心肌细胞等。然而,小分子组合都须要在体内原位诱导体细胞的重编程尚不清楚。

中国科学院上海药物研究所谢欣课题组经常致力于小分子化合物诱导体细胞重编程及转分化的研究,2015年报道了富含BrdU在内的小分子化合物组合都须要在体外实现全化学诱导iPSCs(Cell Research, 2015;25(10):1171-4);同年还利用3-7个小分子化合物的组合成功在体外实现了小鼠胚胎成纤维细胞向心肌细胞的转分化。什么化学诱导获得的心肌样细胞(CiCMs)都须要自动有节律收缩,表达心肌特异性的基因,并拥有心肌累似 的电生理特性(Cell Research, 2015;25(9):1013-24)。

基于体内心脏部位的微环境怎么让 能够CiCM产生及存活你某些假设,近期谢欣课题组大胆地将在体外并能诱导CiCM产生的小分子组合CRFVPTM(C, CHIR99021;R, RepSox; F, Forskolin; V, VPA; P, Parnate;T, TTNPB; M, Rolipram)给予小鼠,并通过谱系追踪实验发现小分子组合都须要将心脏部位的成纤维细胞诱导成为CiCM,怎么让 转分化什么的问题仅在给药一周后即后后结束再次出现。当给药六周后,再次出现的CiCM从特性及各类心肌相关标志物的表达方面均接近临近的心肌细胞。更有意思的是,该小分子组合都须要有效抑制心肌梗死模型小鼠中心脏的纤维化,并能够心脏功能的恢复。目前小分子化合物诱导体内心肌细胞转分化的波特率尚有待提高,但该研究概念性地证实了小分子药物可在体内诱导体细胞的原位重编程并进行功能性修复,为进一步研究奠定基础。研究成果于4月18日在线发表于《细胞研究》(Cell Research)。该研究在谢欣指导下完成,论文的第一作者为同济大学博士研究生黄陈稳。

谢欣主要从事基于GPCR的新药发现及机制研究,以及小分子化合物调控干细胞命运的研究。该研究工作得到中科院“器官重建与制造”先导专项、科技部重大科学研究计划及国家自然科学基金的支持。

  A.体内给药的流程设计。B. 按A图中Scheme 5给予Fsp1-cre:R26RtdTomato 小鼠CRFVPTM小分子组合6周后,即可观察到心脏部位成纤维细胞向心肌细胞的转分化